TIGIT、KRAS G12C、免疫联合化疗、“免疫双子星”！这些肺癌重磅研究亮相

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2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）于当地时间6月3日-7日以线上、线下相结合的形式召开，日前，官网公布了相应摘要。大会上，非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）治疗迎来众多新进展。今年ASCO大会上，TIGIT抑制剂Tiragolumab一线治疗广泛期SCLC；KRAS G12C抑制剂MRTX849治疗初治活动性CNS转移NSCLC患者的活性及多项免疫联合疗法的研究数据揭晓。医学界肿瘤频道将这些精彩研究进行整理，以飨读者。

▌ SKYSCRAPER-02 （摘要号：LBA8507）

目前，未经治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的标准治疗方案为阿替利珠单抗+化疗（CE：卡铂+依托泊苷），然而大多患者最终会发生疾病进展。TIGIT是较新的免疫检查点，其表达与PD-1表达有很大相关性。Tiragolumab是抗TIGIT的人源单克隆抗体，可能通过与其他免疫治疗协同而加强抗肿瘤作用。

KYSCRAPER-02是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，旨在评估TIGIT抑制剂Tiragolumab联合标准治疗方案（阿替利珠单抗+ CE化疗方案）用于一线治疗未经治疗ES-SCLC的疗效。

490名患者经1：1随机分配到Tiragolumab组（n=243）和安慰剂组（n=247）：Tiragolumab组患者接受Tiragolumab 600mg IV Q3W，联合阿替利珠单抗 1200mg IV Q3W + 化疗（卡铂+依托泊苷），21天/周期，共4周期；维持期Tiragolumab联合阿替利珠单抗；安慰剂组患者接受安慰剂IV Q3W，联合阿替利珠单抗 1200mg IV Q3W + 化疗（卡铂+依托泊苷），21天/周期，共4周期；维持期安慰剂联合阿替利珠单抗。

图1 KYSCRAPER-02研究设计

结果显示，有效性方面，Tiragolumab组和安慰剂组的中位无进展生存期（PFS）分别为5.1和5.4个月（HR＝1.08；95%CI：0.89-1.31）；中位总生存期（OS）分别为13.1和12.9个月（HR＝1.02；95%CI：0.80-1.30）；客观缓解率（ORR）分别为70.8%（95%CI：64.6％-76.3％）和65.6%（95%CI：59.3％-71.4％）；中位缓解持续时间（DoR）分别为4.2（95%CI：4.1-4.4）个月和5.1（95%CI：4.4-5.8）个月。

图2 阿替利珠单抗+化疗±Tiragolumab一线治疗ES-SCLC的PFS和OS数据

图3 阿替利珠单抗+化疗±Tiragolumab一线治疗ES-SCLC的ORR和DoR数据

安全性方面，Tiragolumab组和安慰剂组中，所有级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为92.5%和92.3%；3/4级TRAEs分别为52.3%和55.7%；5级TRAEs分别为0.4%和2.0%；严重不良事件发生率分别为43.9%和39.4%；TRAEs导致停止任何治疗的发生率分别为5.0%和5.3%。

图4 阿替利珠单抗+化疗±Tiragolumab一线治疗ES-SCLC的安全性数据

该研究发现，在阿替利珠单抗+化疗的标准治疗方案上联合应用Tiragolumab一线治疗ES-SCLC总体安全，但是并未给患者带来额外获益。

▌ KRYSTAL-1研究（摘要号：LBA9009）

KRAS G12C突变的NSCLC 患者大约有27％-42%在诊断时已经伴随中枢神经系统（CNS）转移，而初治活动性CNS 转移患者的预后通常很差，中位OS仅约5个月。过去的研究中，adagrasib （MRTX849）在动物模型中展示出了能够进入CNS，进而有助于肿瘤消退的作用，在经治稳定的CNS转移患者中也展现出临床活性。

KRYSTAL-1是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，本次ASCO大会中研究者报告了Ⅰb期研究的首次分析结果。该研究纳入了25名KRAS G12C突变、初治活动性CNS 转移的NSCLC患者，受试者接受adagrasib 600mg BID空腹口服。

对19名可以经影像评估的患者结果分析显示，截至2021年12月31日，ORR为32%，共6例，其中完全缓解（CR）3例，部分缓解（PR）3例；疾病控制率（DCR）84%（16例）；中位颅内DoR未达到，中位PFS为4.2个月（95%CI：3.8-未达到），中位OS未达到。

表1 BICR评估的adagrasib的颅内缓解数据（ORR与DCR）

图5 颅内DoR、PFS和OS数据

安全性方面，任何级别TRAEs发生率为96%（24例），3级TRAEs发生率为36%（9例），无4/5级TRAEs发生；导致降低剂量/暂停的TRAEs发生率为48%（12例），导致停药的TRAEs发生率为4%（1例）。

表2 adagrasib的安全性数据

该研究表明，adagrasib用于治疗KRAS G12C突变、初治活动性CNS 转移的NSCLC患者展现出有效且持续的活性。

▌ ATEZO-BRAIN研究（摘要号：9010）

ATEZO-BRAIN为多中心单臂II期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗+卡铂和培美曲塞用于无EGFR 或 ALK突变的Ⅳ期非鳞状NSCLC合并未治疗的脑转移患者的安全性和有效性。

研究者汇报了根据基线PD-L1表达和糖皮质激素使用情况的最终数据和探索性分析，结果显示：本研究共纳入40名患者，截至2021年12月31日，中位PFS为8.9个月（95%CI：6.7-13.8)，颅内PFS 为6.9个月（95%CI：4.7-11.9）。中位OS为11.8个月 (95%CI：7.6-16.9)，2年OS率为27.5%。

图6 阿替利珠单抗+卡铂和培美曲塞方案的生存数据（PFS和OS）

亚组分析显示，PD-L1阳性患者的中位OS长于PD-L1阴性患者（16.6个月 vs 10.4个月），Log-Rank p=0.1；基线未使用过糖皮质激素地塞米松患者的中位OS长于使用过糖皮质激素的患者（15.7 vs 10.7个月），Log-Rank p=0.5。

图7 基于PD-L1表达与基线糖皮质激素使用情况的亚组分析

安全性方面，3/4级TRAEs 28例（70%），严重不良事件7例（17.5%）；5级TRAEs 1例（2.5%），为中性粒细胞缺乏伴发热且感染。

表3 阿替利珠单抗+卡铂和培美曲塞的安全性数据

这项最新分析表明，阿替利珠单抗+卡铂和培美曲塞用于晚期非鳞状NSCLC且出现脑转移未经治疗的患者，安全性和生存数据良好。

▌ Energy-GFPC研究（摘要号：9011）

目前，PD-1与CTLA-4药物联合对比化疗用于晚期NSCLC已经展示出优势，然而老年患者或PS 2群体的数据却仍然缺乏。

Energy-GFPC 06-2015研究为一项随机Ⅲ期研究，对比了纳武利尤单抗+伊匹木单抗与含铂化疗用于PS 2 或老年（≥70 岁）晚期NSCLC患者一线治疗的疗效。患者接受纳武利尤单抗240 mg 2w + 伊匹木单抗1 mg/kg，6w，直到疾病进展或不可耐受。化疗计划共4个周期，方案卡铂（AUC5）+培美曲塞500 mg/m^2‍，3周）或紫杉醇（90 mg/m^2‍，d1，d8，d15）。

研究者在死亡率达到33%时开展中期分析，结果显示试验药物可能存在无效益风险，尤其是在PS 2患者人群中（HR＝1.8；95%CI：0.99-3.3）。根据这一分析结果，研究者停止了后续患者的随机分组，但对204名已经随机分组的患者继续随访。

最终数据分析显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中位OS为14.7个月（95%CI：8.0-19.7），化疗组中位OS为9.9个月（95%CI：0.62-1.16）。亚组分析显示，在PS 0-1老年患者人群中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比含铂双药化疗有非常明显的临床获益优势，OS分别为22.6个月和11.8个月（p=0.02）。在PS 2患者人群中，OS分别为2.9 个月（1.4-4.8）和6.1个月（3.5-10.4）（p=0.22）。对于中位PFS，纳武利尤单抗+ 伊匹木单抗在全人群中有明显优势，分别为5.5个月（2.8-8.7）和4.6个月（3.5-5.6）（p=0.015）。