一项创新研究整合临床、病理与影像特征，构建并验证了用于预测HER2阳性的机器学习模型，展现其在辅助诊断中的潜在价值。
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占乳腺癌的20%-30%，这类患者通常具有较高的恶性程度、易发生早期复发和转移，整体预后相对较差
[1]。过去二十余年，抗HER2靶向治疗的不断发展显著改善了这部分患者的生存，也使得精准、规范的HER2检测愈发重要。当前HER2检测主要依赖免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH），其中HER2阳性被定义为IHC 3+或IHC 2+且FISH阳性。然而，基于病理组织的检测仍存在一定局限，包括取材侵入性强、可能受取材误差影响、难以全面反映瘤内异质性、FISH检测周期较长且成本较高等。为寻求更便捷、非侵入性的辅助评估手段，近年来已有多项研究探讨超声、MRI等影像特征与HER2状态之间的关联，但迄今尚未有稳定、一致的预测模型。机器学习（ML）具备处理高维与多模态数据的优势，其中人工神经网络（ANN）在复杂特征提取与预测任务中展现出良好性能，应用潜力广泛[2]。基于上述背景，一项创新研究利用大规模单中心患者数据，整合乳腺X线摄影（MG）、MRI及临床病理特征，分别构建了逻辑回归（LR）模型与ANN模型，并在独立的前瞻性队列中验证模型表现，旨在探索能够更好预测HER2阳性的机器学习工具，从而弥补传统病理学评估在HER2诊断中的局限性[3]。本文对该研究的关键内容进行梳理，以供参考。
该研究共纳入2018年1月至2022年12月于宁夏医科大学总医院就诊的2034例乳腺癌患者，构建回顾性开发队列；随后在2023年1月至2024年5月纳入507例患者，形成前瞻性验证队列。整体患者的平均年龄为51.42岁±13.61岁，其中共有656例最终确认为HER2阳性。
图1 研究设计流程图
所有患者在手术或活检前均完成标准化的MG和1.5T乳腺MRI检查。MG采用常规的CC与MLO视图采集；MRI获取T1WI、脂肪抑制T2WI、DWI及动态增强等多序列图像。影像图片由两名放射科医师在未知病理结果的前提下独立评估。表观扩散系数（ADC）值通过在DWI图像上手动勾画ROI进行测量，同时由工作站自动生成并分类时间-信号强度曲线（TIC）。若判读结果存在分歧，则经讨论达成一致。
HER2状态由经验丰富的乳腺病理医师依据IHC和FISH结果进行判定，具体流程遵循ASCO/CAP指南：IHC 0或1+判定为阴性，IHC 3+判定为阳性；对于IHC 2+病例进一步进行FISH检测，若检测结果为扩增则归为HER2阳性，否则归为阴性。本研究中HER2阳性患者均由IHC 3+或IHC 2+/FISH阳性确证，确保了HER2判定的规范性与一致性。
研究将患者按8:2随机分为训练队列和测试队列。模型开发过程中，对全部候选特征完成数据清洗、标准化和数值化处理。随后采用XGBoost对特征进行重要性排序，并结合递归特征消除与交叉验证（RFE-CV）筛选出最优特征集。在此基础上构建ANN模型，结构由输入层、两层各含5个节点的隐藏层及输出层组成，通过前向传播与反向传播不断优化参数，最终形成性能最佳的网络。同时，使用多变量LR分析来识别HER2阳性的独立相关因素并构建LR模型。在单因素分析中p值<0.1的变量进入多因素分析，多因素分析中p值<0.05的因素被视为独立相关因素。两类模型均通过ROC曲线下面积（AUC，95%CI）、准确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值及F1分数进行性能验证，并采用DeLong检验比较AUC差异。最终选择AUC最优的模型，并在独立测试队列及前瞻性验证队列中进一步验证。此外，研究采用综合判别改进指数（IDI）比较最佳模型与LR模型在不同队列中的判别性能提升。
本研究共纳入2541例患者，其中656例（25.8%）为HER2阳性；在训练集、测试集和验证集中阳性比例分别为26.8%、24.4%和23.7%。三组基线特征比较显示，除MG阳性表现与ER状态外，其余临床、病理及影像特征在不同队列间差异均无统计学意义。在训练集中，将患者按HER2状态分组后，肿瘤大小、MG阳性表现、可疑钙化、BPE、毛刺征、各项ADC指标、病理分级、PR状态、Ki-67指数、IHC亚型及腋窝淋巴结状态在两组间均存在显著差异，其余特征无统计学差异。
单因素与多因素逻辑回归分析显示，肿瘤较大（OR=4.320）、可疑钙化（OR=10.656）、轻度或最小BPE（OR=1.293）、毛刺征（OR=8.178）、最小ADC升高（OR=21.742）、PR阴性（OR=0.217）、Ki-67指数升高（OR=1.049）以及腋窝淋巴结阳性（OR=1.775）均为HER2阳性的独立相关因素。基于上述八项因素构建的LR模型在训练集中的AUC为0.764，准确性为68.7%，敏感性70.5%，特异性66.4%，F1得分为55.7%；在测试集与验证集中AUC分别为0.742与0.725。
图2 通过多变量分析确定的与HER2阳性乳腺癌相关的8个独立预测特征
利用XGBoost结合RFE-CV进行特征筛选后，肿瘤大小、可疑钙化、Ki-67指数、毛刺征及最小ADC被确定为最优的五个关键特征。基于此构建的ANN模型在训练集取得AUC 0.853，准确率77.5%，敏感性79.2%，特异性76.6%，F1分数71.2%；在测试集和验证集的AUC分别为0.821与0.809。
图3 基于XGBoost算法和RFE-CV选择重要特征子集构建ANN模型
通过DeLong测试选择和验证最佳模型，结果显示ANN模型优于LR模型（Z=3.742，P<0.05），提高了所有队列的准确性、敏感性、特异性和F1评分。此外，ANN模型在训练集与测试集中IDI值也显著改善（0.047与0.026），验证集中虽未达统计学显著但趋势一致。
表1 使用IDI和DeLong测试的ANN模型有效性改进分析结果
模型校准曲线显示三组队列的预测与观察结果之间具有良好的一致性（Brier评分0.072、0.081、0.087）。决策曲线分析（DCA）结果进一步提示ANN模型在临床决策中获得更高净获益。
图4 ANN和LR模型的性能比较
本研究基于大规模单中心队列，综合MG、MRI及临床病理指标，构建并验证了用于预测HER2阳性的多模型框架。结果显示，基于XGBoost筛选特征的ANN模型在判别能力、校准性能及临床决策获益方面均优于传统LR模型，提示影像组学与机器学习方法能够在HER2状态预测中提供有价值的补充信息。尽管本研究基于前瞻性队列进行了外部验证，但仍属于单中心研究，未来可在多中心人群中进一步验证其泛化能力。同时，随着影像质量标准化与AI算法的持续发展，结合更多多模态信息、提升模型可解释性的研究，将有助于进一步评估此类模型在临床中的潜在应用。
[1]Li J, et al; Chinese Society of Clinical Oncology Breast Cancer Committee. Chinese expert consensus on clinical diagnosis and treatment of breast cancer targeting HER2. Transl Breast Cancer Res. 2025 Jul 22;6:21.
[2]Yang W, et al. The features associated with mammography-occult MRI-detected newly diagnosed breast cancer analysed by comparing machine learning models with a logistic regression model. Radiol Med. 2024 May;129(5):751-766.
[3]Qin X, et al. A Machine Learning Model for Predicting the HER2 Positive Expression of Breast Cancer Based on Clinicopathological and Imaging Features. Acad Radiol. 2025 Jul;32(7):3841-3857.
审批编号：CN-172966有效期至：2026-11-25
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