过去几年，从 AlphaFold 到生成式分子设计，AI 几乎成了制药行业最热的技术叙事之一。
近日，知名学者 Daphne Koller 在 a16z News 发表长文《Drug Discovery Has No Magic Wands》，把问题重新拉回到药物研发最原始的一步：在让 AI 设计药物之前，人类有多了解疾病机制？
Daphne Koller 是机器学习领域的代表性学者之一，曾在斯坦福大学计算机科学系任教近 20 年，与吴恩达共同创办线上学习平台 Coursera，获得过麦克阿瑟基金会奖和 ACM Prize in Computing。离开 Coursera 后，她曾在 Alphabet 旗下生命科学公司 Calico 担任首席计算官，2018 年创办 AI 制药公司 insitro。
图｜吴恩达（Andrew Ng）与 Daphne Koller（来源：麻省理工科技评论）
过去近十年，她的主要工作都围绕着同一个问题展开：机器学习能否帮助人类更准确地理解疾病，并进一步把这种理解转化为新的药物。
在 Koller 看来，今天 AI 制药最受关注的进展大多集中在分子设计，但新药研发真正棘手的问题其实出现在更上游。在许多案例中，候选分子明明已经完成了预定的设计任务，进入临床试验的药物却仍有超过 90% 最终以失败告终。这是因为问题出在更早形成的生物学假设：研究者选择了一个无法真正改变疾病进程的靶点。
也就是说，AI 可以让分子设计得更快、更好，但如果一开始选错了靶点，后面的效率提升只会更快地把一个错误假设推向临床。
要改变这一点，需要大规模、高质量、与人体疾病相关的生物测量，尤其是能够回答因果问题的扰动实验数据。Koller 在文章中估算，今天已有的数据，与建立更完整的生物学因果模型所需要的数据之间，仍存在约三个数量级，也就是约 1,000 倍的差距。
AI 能把药做得更快，但要先知道该打哪里
在文章的开始，Koller 把药物研发的过程分成三个阶段：第一步是 Disease-to-Mechanism，从疾病中找到真正能够改变患者病程的生物机制；第二步是 Mechanism-to-Drug，围绕这个机制设计小分子、抗体、siRNA、基因疗法等干预手段；第三步是 Drug-to-Patient，把候选药物带入临床，找到适合的患者，并验证疗效和安全性。
图丨 AI 在药物研发三个阶段的投入与失败来源。当前 AI 资源主要集中于“机制到药物”（Mechanism-drug） 的分子设计环节，而更多失败源于更上游的“疾病到机制”（Disease-mechanism）阶段，即能否找到真正有效的疾病机制和药物靶点。（来源：a16z）
过去几年 AI 最耀眼的进展主要出现在第二步：AlphaFold 证明深度学习可以大幅提高蛋白质结构预测能力，此后蛋白设计、小分子生成、RNA 和抗体设计迅速发展。给定一个确定的靶点，AI 已经能够帮助研究人员搜索更大的化学空间，提高候选分子的设计和优化效率。Koller 对这类技术的评价并不低，她认为 AI 会以前所未有的速度产生更多、更好的分子。
Koller 在文章中用了一个很直观的比喻：制药行业已经越来越擅长制造“钥匙”，但问题在于，现在大量钥匙对应了错误的“锁”。超过 90% 进入临床试验的药物最终没有成功，是因为被要求干预的疾病机制一开始就选错了。
这种问题已经反映在整个制药行业的研发管线上。过去十年，全球在研药物项目越来越多，但行业探索的新靶点却越来越少。Koller 表示，从 2010 年代中期到 2024 年，全球活跃药物研发项目从约 1.1 万个增加到 2.1 万个，接近翻倍；同期每年进入研发管线的新生物靶点却从约 100 个下降到 30 个，减少约 70%。目前仅 38 个靶点，就聚集了大约四分之一的全球研发项目。
图｜全球在研药物管线持续扩张，但新靶点正在减少。（来源：L.E.K. Consulting）
换句话说，制药行业正在围绕越来越少的“锁”，制造越来越多的“钥匙”。大量公司继续围绕 GLP-1 等已经得到验证的机制开发新产品，而真正进入未知疾病机制、寻找新靶点的项目反而在减少。
因此，Koller 对 AI 制药的判断一直带有很强的“靶点优先”色彩。早在 2024 年接受采访时，她就提出，临床失败虽然发生在研发后期，但很多错误其实在最开始提出 therapeutic hypothesis（治疗假设）时已经埋下。研究人员认为“干预这个靶点会改善这类患者”，随后花费数年时间把分子送进临床，最终人体实验才告诉他们，最初的判断没有成立。
这个问题进一步指向 AI for Science 的一个更基础的限制：AI 能学习多少科学规律，取决于人类已经测量了多少真实世界。
今天的大语言模型可以阅读数以百万计的论文，连接过去散落在不同学科中的知识。有人甚至设想，未来更强的模型读完所有生物医学文献之后，可以直接推理出新的疾病机制。但 Koller 对这种想法相当谨慎，原因很简单：文献记录的是人类已经做过的实验，而大量疾病机制从未被系统测量，更谈不上已经写进论文。
人体生物学横跨 DNA、蛋白质、细胞、组织、器官和环境等多个层级，其中还有大量动态变化。同一个基因在不同细胞类型、不同疾病阶段和不同环境条件下可能产生完全不同的结果。药物又是一种主动干预，因此研究人员不仅需要知道细胞“现在是什么样”，还需要知道关闭一个基因、抑制一个蛋白或者加入一种化合物之后，它会变成什么样。Koller 觉得面对这种系统，抽象推理能覆盖的范围有限，最终还是要测量。
这里也出现了她反复强调的另一个概念：相关性（correlation）和因果关系（causality）之间的差别。
生物医学拥有大量统计关联。例如某个基因变异在患者中更常出现，某种蛋白水平与疾病严重程度同步变化，某类细胞状态更常出现在病灶组织中。但药物研发最终要做的是一次真实干预：抑制这个基因或者蛋白以后，患者的疾病能否被改变。
Koller 今年接受 Observer 采访时提到，其公司 insitro 曾经在 AI 排出的候选靶点中发现一个看似很强的信号，但进一步检查后发现支撑它的数据并不能证明因果关系，于是没有继续推进。她把“因果关系”称为药物能否工作的核心，因为一个与疾病高度相关、却处于疾病过程下游的生物标志物，未必是一个有效治疗靶点。因此，在她构想的 AI for Biology 中，模型只是整个学习系统的一环。
研究人员首先从患者遗传学、医学影像、多组学等数据中寻找疾病信号，再通过 CRISPR 等方式主动扰动人源细胞，观察哪些干预能够逆转疾病相关表型。实验结果回到模型，帮助模型缩小下一轮实验范围，再继续验证新的假设。这个过程形成“AI 预测—实验验证—数据回流—模型更新”的闭环。
这里的数据也和互联网时代的训练语料不同。今天最大的细胞图谱已经包含数亿个细胞，但绝大多数属于观察性数据。Koller 认为真正稀缺的是 扰动实验数据（perturbational data），也就是在明确改变基因、蛋白或其他条件之后，系统如何响应的数据。她估计，如果希望从现有细胞图谱进一步走向更完整的“生物学因果地图”，数据规模还需要跨越大约三个数量级。
图丨从现有细胞数据到建立“生物学因果地图”，仍存在约 1,000 倍的数据鸿沟。（来源：a16z）
这也是她长期把数据生产放在很高位置的原因。模型架构会快速迭代，公开论文和公共数据库也越来越容易被所有公司获得；能够按照机器学习需求持续生产标准化、可重复、带有扰动信息的实验数据，则需要实验平台、样本体系、自动化设备和多年积累。
她对“AI Agent + 自动化实验室”同样保持类似态度。Agent 在代码和部分分子优化问题上表现突出，一个重要原因是反馈快速、廉价而明确：程序能不能运行，编译器几秒钟就能给出答案；一个分子的某项性质，也可以通过明确的实验或计算指标快速评价。
但药物研发的终极评价标准是来自人体的。一个治疗假设是否成立，最后仍需要通过临床试验确认。这个反馈周期通常持续数年，还受到安全、伦理以及人体疾病自然进程的限制。再多 GPU 也无法让细胞生长得更快，也无法让阿尔茨海默病在患者体内用几天时间走完几年的病程。Koller 认为，自动化实验和 Agent 很有价值，但它们首先需要一个与人体临床获益真正相关的评价函数。否则，实验循环越快，只会把错误的目标优化得越来越彻底。
图丨 AI 能够压缩 11-17% 部分药物研发时间，但无法跳过人体生物学的观察周期。（来源：a16z）
对于未来的时间表，Koller 在 2024 年的访谈中明确说，经历过几轮 AI 泡沫之后，她已经不太愿意给出“五年后一定发生什么”这类预测，并引用了一个常见判断：人们容易高估技术在两年内带来的变化，又低估十年尺度上的影响。
从她近年的多次公开表述看，方向仍然相当清楚：分子设计已经是 AI 进入制药业最成熟的部分，接下来更难、也可能更有价值的战场会逐渐前移到靶点发现、疾病重新分类和患者分层。AI 的角色也会从单点模型扩展到完整研发链，从寻找疾病机制、设计干预手段，一直延伸到临床阶段寻找更适合的患者。
insitro 做了八年，临床验证还没有到来
insitro 基本就是 Koller 把上述思想变成现实的一次实验。
2018 年创立公司之后，她没有首先从生成分子入手，而是花费大量资源建设实验和数据平台。按照 insitro 目前披露的信息，公司已经积累超过 20 PB 的自动化细胞实验数据，并将这些数据与大规模人类遗传学和临床数据结合。
随后公司才进一步向药物设计延伸。今天 insitro 已经建立 TherML 平台，覆盖小分子、寡核苷酸和复杂生物制剂，希望从“找到靶点”继续走到“选择合适的药物形式并设计候选分子”。公司对外描述的是一个从人体数据、细胞实验、靶点发现到药物设计的全链条系统。
在商业模式上，insitro 走的是“平台 + 自有管线”路线。一部分能力通过与大型药企合作变现，另一部分靶点和药物项目由公司自己继续推进。截至今年 3 月，insitro 披露累计融资约 8 亿美元，并从 BMS、Lilly 和 Gilead 等合作中获得约 1.5 亿美元收入。
Koller 对这一路线其实表现得相当执着。同样在接受 Observer 采访时，她专门谈到一个平台型 Biotech 常见的选择：当内部平台迟迟没有药物进入临床，一些公司会从外部引进一个已经开发到较后期的候选药物，以便更快拥有“临床管线”。
insitro 没有这么做，因为 Koller 认为，即便外部引进的药物最后成功，也无法说明公司的发现平台有效。因此公司选择等待自己的靶点从平台中产生，再继续完成药物设计和临床前开发。她把这条路线称为“slow path”。对于 insitro 来说，临床项目的意义除了开发一款药，还承担着验证整套 AI+数据平台的任务。
目前，insitro 已经拿到一些早期验证。与 Bristol Myers Squibb 合作发现的多个新靶点已经进入后续研发，公司自己的候选药物也正从临床前阶段走向首次人体试验。不过，这些成果目前仍主要停留在靶点发现和临床前验证阶段，距离证明平台能够提高新药成功率还有很长距离。
AI 制药进入下一阶段
巧合的是，就在 Koller 发布文章几天后，Nature Reviews Drug Discovery 发表了一篇关于 AI 制药现状的观点文章。作者对过去十年的进展进行了系统回顾，给出了同样谨慎的评价：AI 方法、模型和 benchmark 已经大量出现，但能够证明其带来临床相关影响的证据依然有限。
文章认为，很多模型开发过度关注技术指标，对临床转化问题考虑较少，未来 benchmark 应进一步回答一个更现实的问题：AI 是否真的改善了药物研发中的决策。
行业也正在等待第一批更有说服力的临床结果。Insilico Medicine 的 rentosertib 是目前最受关注的案例之一。这款用于特发性肺纤维化的药物，其 TNIK 靶点发现和分子设计都使用了 AI。2025 年发表于《
Nature Medicine》的 IIa 期研究纳入 71 名随机分组患者，结果显示药物总体可耐受，并出现肺功能改善信号，同时也观察到需要继续关注的安全性问题。它距离证明 AI 能系统性提高研发成功率还有很长距离，但至少把 AI 发现的靶点和药物真正送到了人体试验这一关。
但在另一边，资本投入仍然非常强劲。今年 5 月，Google DeepMind 分拆的 Isomorphic Labs 又融资 21 亿美元，用于扩大 AI 药物设计平台和候选管线。但这家公司原本希望更早进入临床的计划已经推迟，目前目标是在 2026 年底启动首批人体试验。即使拥有 AlphaFold 的技术积累、数十亿美元资金和顶尖 AI 团队，从计算模型跨到人体仍然需要经过药物化学、毒理、制造、监管和临床开发等一系列环节。
（来源：Isomorphic Labs）
与此同时，数据的重要性开始从创业公司的理念变成大型药企的实际行动。Bristol Myers Squibb、Takeda、AbbVie、强生和 Astex 等公司已经参与数据协作项目，在不直接交换原始专有数据的前提下，用内部蛋白—小分子实验数据共同训练 OpenFold3。过去沉睡在各家公司数据库里的实验记录，正在被重新整理成模型训练资产。
如果沿着这一趋势继续看，下一轮 AI 制药竞争可能同时发生在几个层面：模型仍然重要，但企业还需要拥有大规模、标准化的人体和实验数据；需要能够持续产生扰动数据的自动化实验平台；需要把细胞和动物实验与真实患者结果连接起来；也需要一套能够承受多年临床验证周期的资金和组织结构。
人才结构同样会发生变化。Koller 多次强调，计算科学家和生命科学家需要共同提出问题，而不是由一边先定义任务，再交给另一边做技术实现。insitro 目前的团队设计也把生命科学家、数据科学家、工程师和药物研发人员放在同一个体系中。对 AI 制药公司来说，真正困难的组织能力之一，就是让懂模型的人理解实验限制，也让懂疾病和药理的人知道哪些问题可以被计算化。
这可能也是 AI for Science 与过去互联网 AI 最明显的差别之一。互联网已经积累了海量文本，模型可以直接从既有数据中学习；生命科学中，许多真正决定药物成败的数据还没有被生产出来。一个基因被关闭后细胞会如何响应，一种疾病表型究竟是原因还是结果，都需要通过新的实验才能回答。
AI 制药下一阶段需要补上的，不只是模型能力，还有更多来自人体和真实实验的数据，以及一套能够持续用实验验证 AI 预测的体系。
参考链接：
1.https://www.a16z.news/p/drug-discovery-has-no-magic-wands
2.https://www.mckinsey.com/industries/life-sciences/our-insights/it-will-be-a-paradigm-shift-daphne-koller-on-machine-learning-in-drug-discovery
3.https://www.possible.fm/podcasts/dkoller/
4.https://observer.com/2026/07/daphne-koller-on-why-insitro-skipped-biotechs-shortcut/
5.https://www.insitro.com/
6.https://www.insitro.com/news/insitro-and-bristol-myers-squibb-collaboration-expanded-with-nomination-of-new-targets/
7.https://www.insitro.com/news/insitro-presents-new-data-demonstrating-its-ai-discovered-mash-candidate-shows-anti-fibrotic-signal-beyond-liver-fat-reduction-at-the-american-diabetes-association-86th-scientific-sessions/
8.https://www.nature.com/articles/s41573-026-01496-2
9.https://www.nature.com/articles/s41591-025-03743-2
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注：封面/首图由 AI 辅助生成
