近日，北京大学程和平院士、周晓华讲席教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Patterns上发表题为“Interpretable machine learning reveals hemispheric asymmetry of state switching in the suprachiasmatic nucleus”的论文。该项研究揭示了离体自主运行的SCN左右两侧在主观日间并非同步运行。此发现将脑功能半球不对称性这一普遍原理拓展到了中枢生物钟系统。
构建可解释机器学习分析框架，用于综合分析视交叉上核（SCN）神经元群体钙信号时空模式。
揭示离体SCN左右两侧神经元活动及神经元亚型在主观日间存在显著非对称性。
时间解码分析揭示SCN左右两侧各自具有完整且不同的时间特征表征。
归因分析进一步识别出神经元钙信号的频谱特征是SCN左右非对称性的主要区分要素。
视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）位于大脑下丘脑前部，是哺乳动物昼夜节律的“中央节律器”。SCN在解剖结构上呈左右对称，由约2万个神经元组成。它如同一位“指挥家”，调控睡眠与觉醒、体温、进食、代谢和激素分泌等重要生理活动。SCN的精准计时并非单个神经元节律的简单叠加，而是由数千个神经元共同参与的系统行为。理解SCN如何组织时空协同的神经元群体活动来计算和表征时间，是揭示中枢生物钟运行机制的关键。
2024年，程和平团队在Cell Research发表研究1，利用自主搭建的双侧双光子显微镜2，对成年小鼠SCN脑片中近万个神经元开展跨昼夜钙成像，获得了从秒到天跨越5个时间尺度的钙信号数据集。基于这些数据，团队开发出SCN时间解码器，发现随机组合900个神经元即可实现99.0%的解码准确率，揭示了SCN神经元群体在时间编码中的“集体决策机制”。同时发现，不同功能亚型神经元在SCN空间中集聚形成双侧对称、波纹状的模块化结构，形似一只美丽的“时间蝴蝶”。
近日，程和平/周晓华团队在Patterns发表最新研究3，构建了一套可解释机器学习框架，系统解析SCN神经元群体活动的时空组织规律，揭示了哺乳动物中枢生物钟在编码时间过程中存在动态的左右两侧非对称性（图1）。
研究综合分析了两类基于SCN离体脑片获取的多尺度SCN功能大数据：一类为覆盖完整24小时的三维钙成像数据，来自6只小鼠，共记录45,301个SCN神经元；另一类为连续高时间分辨率二维钙成像数据，来自3只小鼠，用于进一步验证神经元活动模式的动态规律。
基于上述功能大数据，研究团队开发了一套机器学习分析框架。目前主流的神经活动分析方法通常侧重于时间序列分析，往往忽略了神经元群体的时空组织特性。该框架将神经元钙信号、空间位置以及昼夜相位信息进行整合，并结合时间解码验证和特征归因分析。利用该框架分析SCN神经元时空钙信号，研究团队发现左右两侧生物钟并非始终同步运行。在主观夜间，左右两侧主要处于相似的活动状态；而在主观日间，活动状态在左右两侧呈现非对称分布（图2）。
图2. SCN左右两侧神经元活动状态呈现左右非对称分布
那么，这种左右两侧神经元活动的差异是否意味着它们表征时间的方式也不同？研究团队分别利用左右两侧神经元钙信号训练时间解码器。结果发现，两类模型都能准确解码本侧的时间信息，但在解码另一侧时表现明显下降（图3）。
图3. 时间解码分析揭示SCN左右两侧各自具有完整且不同的时间特征表征
最后，研究团队利用归因分析进一步探索左右两侧差异背后的信号特征，识别出神经元钙信号的频谱特征是SCN左右非对称性的主要区分要素。
总体而言，该项研究揭示了离体自主运行的SCN左右两侧在主观日间并非同步运行。此发现将脑功能半球不对称性这一普遍原理拓展到了中枢生物钟系统。此外，这项工作还展示了可解释人工智能如何助力揭示复杂神经系统的设计原理。
1. Wang, Z., Yu, J. et al. System-level time computation and representation in the suprachiasmatic nucleus revealed by large-scale calcium imaging and machine learning. Cell Research 34, 493–503 (2024).
2. Zhai, M. et al. Dual-objective two-photon microscope for volumetric imaging of dense scattering biological samples by bidirectional excitation and collection. Photon. Res. 12, 1351–1361 (2024).
3. Zhang, Z., Wang, Z. et al. Interpretable machine learning reveals hemispheric asymmetry of state switching in the suprachiasmatic nucleus. Patterns, 101617 (2026).
周晓华，北京大学讲席教授；北京大学公共卫生学院生物统计系主任；北京大学北京国际数学研究中心生物统计及生物信息实验室主任；大数据分析与应用技术国家工程实验室数据处理及统计分析中心主任；北京大学重庆大数据研究院副院长。
长期专注于生物统计方法的理论研究与应用拓展，致力于从复杂医疗数据中提炼统计结构并建立具有数学可解释性的统计推断方法。发表SCI论文300余篇，大多数发表于国际顶尖统计及生物统计期刊。 出版《Statistical Methods in Diagnostic Medicine》等多部权威学术专著。曾荣获美国联邦政府退伍军人事务部授予的研究生涯科学家奖，国际贝叶斯统计科学学会Mitchell奖，2026年获国际生物统计学会最高荣誉之一——罗布·肯普顿奖。
主要学术贡献:
建立现代诊断评价统计理论体系: 医学诊断是临床决策的起点，但现实中广泛存在金标准缺失、验证偏倚和选择偏倚等问题，使传统统计方法面临参数不可识别和系统偏倚的挑战。周晓华围绕这一核心科学问题，系统发展了ROC曲线建模、偏倚校正及无金标准诊断评价理论，建立了一系列非参数和半参数统计方法，在特定条件下证明了模型参数的可识别性以及估计量的无偏性和一致性。
发展精准医疗中的因果推断理论: 长期从事因果推断理论研究，解决了随机试验非依从、缺失数据及复杂临床试验中的关键统计难题，并建立了协变量特异性治疗效果曲线（CSTE）等精准治疗模型，为个体化治疗提供了理论基础。
建立复杂医疗数据分析的新统计方法: 针对医疗费用数据严重偏态、零膨胀和异方差等特点，周晓华建立了一系列新的统计模型和推断方法，为卫生经济学研究和医疗资源优化配置提供了重要的方法学支撑。
张宗鹏，北京大学生物统计系博士在读，博士生导师周晓华教授，2023年获北京大学大数据科学研究中心硕士学位。研究方向为脑机接口、机器学习在神经科学与医疗健康的算法与应用。
王子晨，北京大学未来技术学院、国家生物医学成像科学中心工程师。2024年博士毕业于北京大学。研究方向为脑功能成像与信息解码。
程和平，中国科学院院士；北京大学未来技术学院教授；北京大学国家生物医学成像科学中心主任；国家十三五重大科技基础设施“多模态跨尺度生物医学成像设施”首席科学家。
长期致力于钙信号、线粒体生物医学领域的研究，以及高端生物医学仪器的自主创制。
曾获国际心脏学会“Research Achievement Award”（2016），北京大学2021年度国华杰出学者奖（2021），贝时璋杰出贡献奖（2023）等成果入选“2017年中国科学十大进展”，Nature Methods“2018年度方法”。
主要学术贡献:
发现“钙火花”（Calcium Spark），原始论文曾被誉为100多年来十篇最杰出的心肌研究论文之一
发现“线粒体炫”（Mitochondrial Flash）现象，揭示其在能量代谢、学习记忆及衰老生物学中的信号功能
率团队成功研发2.2克微型双光子显微镜，实现了在自由活动小鼠观察大脑神经元活动，开启脑科学研究的新范式
率团队利用高速高通量成像和机器学习技术，揭示哺乳动物中枢生物钟的系统水平时间编码机制
研究成果发表在Cell Press旗下期刊Patterns上，点击“阅读全文”或扫描下方二维码查看论文。
Interpretable machine learning reveals hemispheric asymmetry of state switching in the suprachiasmatic nucleus
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666389926001261
https://doi.org/10.1016/j.patter.2026.101617
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